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     拍攝於清境小瑞士花園

 

防癌捷徑--基因檢測 97/3/27

 

隨著影像醫學的進步,生物科技的發達,早期診斷癌症已經不是夢想。

一般健檢的腫瘤指標,不僅敏感度及特異性不高,更無法發現小於1公分的腫瘤,診斷發現時都已太晚。

基因檢測及蛋白晶片等的應用,能早期發現0.2公分以下的腫瘤,甚至更早在癌腫瘤血管增生前發現,可說是醫界在早期發現癌症、提高癌病治癒率、降低死亡率之重大進展。

目前基因晶片及蛋白晶片技術, 發展最多者即所謂的微陣列分析 ( Microarray analysis ) ,主要就是將人體正常組織及癌組織所有約四萬個基因的基因片段, 經萃取其中的訊息核醣核酸( mRNA ) 再反轉錄成 cDNA。

這兩種 cDNA 同時在 microarray 的晶片上進行雜合, 經此過程後再去除其中非特異性的結合, 最後利用電腦全自動分析系統直接分析螢光強弱, 藉由螢光強弱可以直接反應異常的基因表現及這些基因在細胞中的活性。

一般傳統腫瘤指標包括CEA、PSA、CA153、CA199、CA125、AFP、SCC、β-HCG等 ; 影像檢查則有超音波、乳房X光攝影、電腦斷層(CT SCAN)、 磁振照影(MRI)、正子斷層攝影( PET或PET-CT ) 等項目。

這些檢查以腫瘤指標為例,既不敏感(有癌症時腫瘤指標沒有高,除PSA外,平均敏感度都在50%以下),也無特異性( 腫瘤指標高了但不一定就是癌症)。

因此,用腫瘤指標來做癌症篩檢參考價值不大。再以影像檢查為例,乳房X光攝影(mammogram)其敏感度只有50%,特異性只有20%,亞洲婦女比例更低。

此外,電腦斷層只能找到1公分以上的腫瘤,磁振照影可以找到0.7公分的腫瘤,PET正子斷層照影也只能找出最小到0.6公分的腫瘤。

由於癌細胞在成長的過程中長到0.1~0.2公分的時候就會有血管新生,以便提供足夠的營養,讓癌細胞繼續繁殖下去; 但就在這個時候,癌細胞會藉著新生的血管,循環轉移到全身。

因此,所謂有效的早期診斷,就應該在細胞數小於0.2公分的時候就能偵測出來,但靠腫瘤指標及影像檢查,還是力有未逮。

目前由於生物晶片的運用,如基因晶片( DNA晶片及mRNA 晶片 ) 及蛋白晶片,已可以彌補傳統篩檢的不足,開啟了癌症篩檢的新領域。

2002年2月,美國國家衛生研究院(NIH)癌症研究所(NCI)病理研究室的Liotta醫師(Lence A Liotta),發表在世界知名醫學雜誌 (The Lancet),這是第一次用蛋白體技術 (Proteomics),成功地分析早期卵巢癌病人血漿中蛋白群的類型(又稱為指紋圖譜)。

在未知受試者的背景之下,50個卵巢癌的病人都能百分百藉這項技術完全診斷出來,其中32個屬於第一期,18個是第二、第三、第四期,因此它的敏感度高達100%,至於特異性則高達95%,陽性預測值(PPV)為94%,而同時以血清CA125作對照,其PPV只有35%。

這一項技術成功的開展了癌症早期診斷的新領域。

不止卵巢癌已經找到特殊的蛋白群類型,到目前已有肺癌、攝護腺癌、胃癌、肝癌、乳癌、大腸直腸癌共六種癌症的蛋白群類型都一一被確定出來。

在肺癌中甚至可以應用蛋白群類型去預測高危險群是否存在癌前兆的病變,此外在區分攝護腺癌與良性肥大之間,其敏感度有83%,特異性97%,PPV則高達96%; 若以PSA作對照,PSA之敏感度雖有90%以上,但特異性則只有25%,顯示這項技術確有獨特之處。

癌症基因及蛋白晶片的發展,目前在國內仍處於研究試驗階段,尚未全面推廣到臨床領域, 但隨著受測人數的持續增加, 慢慢地我們可以發掘屬於自己國人六大癌症的特殊蛋白群類型, 再經過仔細的數據判讀及嚴格的確認步驟,未來建立 mRNA 癌症分子生物檢測平台,且為癌症預防及早期診治提供可行策略將是指日可待。

台北醫學大學附設醫院腫瘤治療中心放射腫瘤科賴耿光醫師

 

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拍攝於金門國慶花~金花石蒜

 

從腫瘤指標談癌症篩檢
 
【文/陳駿逸醫師】

道腫瘤指標並不是一個稱職「癌症篩選工具」。

什麼樣的癌症篩選是最好的?應該還是根據你的罹癌風險指數分析,來訂作一個量身配套的健康癌症篩檢。

至於造型設計師要找誰呢?血液腫瘤方面的資深專科醫師相信是比較好的選擇。

癌症的門診中,常常會遇到心中百般慌亂的求診民眾,心想這一輩子都沒有想到會到「血液腫瘤科」來看診,想到心裡就毛毛的,深怕一走進去就會被判癌症,可是不看又不行,因為花錢做的健康檢查,竟然真的有一項檢查很「不健康」,而且還是駭人聽聞的腫瘤指標。

甚至有人一看到這個「紅字」,人生頓時變得黑白,深怕不久的將來就要停頓,突然全家人也因此愁雲慘霧。

所謂的腫瘤標記,就是一些可能代表腫瘤存在的指標,如常用的CEA、CA15-3、CA19-9、CA125、PSA及AFP等。

這些標記是人類所發現到的腫瘤相關抗原,可以藉由檢驗部分癌症患者的血液、體組織或尿液內,發現一些腫瘤相關抗原確實較正常人濃度為高,這些物質可以是直接由癌細胞產生的,也可以是身體對這些癌細胞所產生的反應的結果,但是別忘了,有許多非惡性腫瘤疾病也會出現較高的「腫瘤指標」。

所以部分的健康檢查想要藉由這類腫瘤標記的檢測,希望它可以如同其他臨床檢驗或影像檢查一樣,來幫助我們來早期診斷或發現癌症,但是就如同前所述的,有許多非惡性腫瘤疾病也會出現較高的「腫瘤指標」。

所以,在臨床工作中,常常有一些出現較高值的腫瘤標記者,來個「全省走透透」,或是更明白地說應該是「全身翻透透」,到頭來什麼癌症都找不著,結果造成民眾無謂的困擾及恐慌。

更有已經確認為癌症的人,檢驗報告中的腫瘤標記竟然是正常值,而且自始至終都一成不變,甚至有人竟然是腫瘤標記為零。

不論是健康人還是癌症病友,不論是臨床醫師還是檢驗人員,或多或少都深受其害,常常去質疑檢查過程出了問題,後來經過反覆的檢驗及勞民傷財的檢查之後,竟然兩者都沒有錯,這種情況要怎麼樣兜在一起,這中間到底發生了什麼事?

就拿CA199為例,它原本是在人類大腸癌細胞株的相關抗原,有趣的是,許多研究後來發現它在胰臟癌或是膽道癌的病人身上,其血清濃度的上升比在大腸癌要高、要來得明顯。

所以曾幾何時,CA199竟搖身一變成為消化道、胰臟或是膽道惡性腫瘤的代言人,數值高就一定是這類癌症,其他的腫瘤標記也淪落同樣的下場,以訛傳訛,因此有腫瘤標記是可以用來做癌症篩檢之說,甚至曾幾何時,它們竟也一躍成為「健康檢查」的重要一環。

我們還是再把主題拉回CA199,後來見聞越來越廣,例如在肝癌、肺癌、乳癌、與子宮內膜癌等癌症病人,以及有一些良性腫瘤,也被發現血清CA199濃度有升高的現象。

更可怕的是,這個號稱是消化道、胰臟或是膽道惡性腫瘤的代言人,竟然在下列非惡性腫瘤疾病也有升高的情形:阻塞性黃疸、急性肝衰竭及肝炎、酒精性肝病、慢性病毒性肝炎、肝硬化、膽結石、急性膽囊炎或膽道炎、急性或慢性胰臟炎、糖尿病、間質性肺病、類風濕性關節炎、子宮內膜炎等。

而且根據近年來臺灣本土的研究,也發現目前臨床使用的外國人種做出的CA199參考值,不一定完全適合臺灣的使用,更有人發現臺灣個別組群的血型差異也會影響到CA199血中的濃度。

所以,你不難看出CA199並非只是消化道、胰臟或是膽道惡性腫瘤特異的腫瘤標記,因為在其他惡性或良性腫瘤,或是在一些良性、非惡性腫瘤性的疾病,它也可能會出現血清直升高的現象,所以它是「名不符實」的腫瘤標記,根本不適合做為「癌症篩選」的工具。

至於它在做為一個追蹤癌症治療及偵測癌症復發的方面,仍舊有其價值的角色。

而其他腫瘤標記的檢查也有相同應用上的限制,如在某些非惡性腫瘤病的狀況下,腫瘤標記也可以升高;通常在部分的癌症病患或其癌症仍屬早期時,相關的腫瘤標記通常也不一定會升高。

最重要的是大多數的腫瘤標記其特異性都欠佳,一種標記在數種癌症都可以增加,甚至在許多與癌症無關的狀況下也會增加,這些都要詳加注意。

所以千萬別以為使用腫瘤標記的檢查,就百分之百可以提早發現癌症,目前常用的腫瘤標記檢查,對大多數的癌症而言,是無法在早期診斷癌症方面有所幫忙。

而且許多早期癌症的常用腫瘤指數也在此時並未有增加的情形。

若以大腸直腸癌為例,當癌細胞還侷限在Dukes’ A期時,約只有4-10%會有CEA指數的升高。

根據上面的介紹,如果在檢查中腫瘤標記都位於正常範圍內,千萬別以為就可以代表身體中沒有癌症嗎。

而如果是檢查中腫瘤標記有異常增高的情形,可別一昧認為那是代表身體有癌症。

因為腫瘤標記有的時候是腫瘤細胞分泌出來的,有的時候是腫瘤附近細胞的反應或身體的反應而來的,更有相當多非癌症的病況也會有一些常見腫瘤指數的增加。

譬如常用的所謂大腸癌腫瘤指數CEA不但在其他惡性腫瘤也可發現,甚至在一般的肺部疾病,如肺炎或甚至有吸煙者,都有可能出現升高的現象。

下次萬一你的檢查中,也發現到有些腫瘤標記升高的情形,應該要如何處理?

如果是一個癌症患者,最好的方法就是與你的主治醫師做進一步的了解及討論,通常表示可能需要作一些更進一步的檢查,如正子攝影等,來確定癌症是否有惡化或是不幸復發了。

如果這個腫瘤指標的檢查是在平常無症狀或是健康體檢中發現的狀況下,要如何解讀此一升高的腫瘤標記情形時,千萬別慌亂,到處隨便亂找;此時建議你去尋求真正專業的幫助,最好的諮詢對象當然是血液腫瘤方面的資深專科醫師,切莫個人自己已先有定見才去尋求幫助,平心靜氣地聽聽專家的意見。

一個好的專家醫師會先向你詳盡地解釋可能出現腫瘤指標升高的狀況為何,以及可能需要進行的檢查檢驗的理由。

因為只有在良好溝通的基礎下,才會有互信的基礎,也才能真正的解決你的困擾。

有時後檢查並無法發現任何異常的病變時,大部分醫師通常會建議作密切的追蹤,並尋求可能解釋的原因。

其中最常見的狀況是這些指數在日後的追蹤上是保持不變甚至降低,這時通常表示這指數的變化與癌症並無相關,你就大可放心。

最後,此時的你,已經知道腫瘤指標並不是一個稱職「癌症篩選工」。

什麼樣的癌症篩選是最好的?應該還是根據你的罹癌風險指數分析,來訂作一個量身配套的健康癌症篩檢。

至於造型設計師要找誰呢?血液腫瘤方面的資深專科醫師相信是比較好的選擇。

 

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 拍攝於金門彼岸花 

  

CA125 胚癌抗原簡介


CA125的單株抗體是由卵巢漿液性囊腺癌(cyctadenocarcinoma)細胞
株免疫而來,目前為止科學界尚未完全明瞭CA125抗原的詳細分子結構,
只知道它是分子量大約1000kDa的醣蛋白,可能有數種不同的形態存在。

血液中CA125抗原的昇高和卵巢癌有密切的相關性,stage1的卵巢癌
病患中只有〈50 %有CA125昇高的現象(高於35U/mL),但stage3,4的
患者中有90%可見到CA125的上昇。

臨床上CA125的應用是做為診斷卵巢腫瘤及轉移性卵巢癌,觀察手術
與抗癌藥物的療效,或追蹤手術後的再發性,而非做為篩檢的工具。


最近電子信箱中收到多封從各親朋好友處轉寄來相同的電子郵件,標題為 「血液檢驗--女人必看--男人幫忙傳」。

信件的內容主要是一位已做過全子宮及卵巢摘除的患者在若干年後因腹水而被診斷出罹患原位腹腔腫瘤,之後被證實為卵巢癌。

而在診斷的過程中,除運用電腦斷層等先進醫療技術外,也運用腫瘤標記CA125來診斷。

而信件中所強調的是CA-125血液檢驗,這是一種經濟而且簡便的檢驗,每年身體檢查一定要堅持做CA-125血液檢驗,目的是可提早發現癌症。

而最近,有一些女性拿著檢驗所的報告來門診求助,其原因都是因為CA125的檢驗值高於正常的標準35U/ml。

這些女性在經過詳細的超音波及婦科檢查後,往往找不到任何的異常,但她們的心中卻因為這項異常的檢查報告而佈滿了陰霾。

身為現代人的我不禁感到網路力量的強大,而身為婦產科醫師的我也不得不就我的專業立場為女性同胞破除一些迷思。


腫瘤標記主要是惡性腫瘤細胞在發展的過程中所產生的物質,其外表與一般正常細胞所產生的大不相同,所以我們可以運用血液檢查的方式來偵測是否有此類物質存在。

常見如CA125,攝護腺特異抗原(PSA),CA199,CA153,CEA,AFP,β-HCG等。

但我們必須了解到有許多良性的疾病也會造成腫瘤標記的上升。

此外腫瘤標記的專一性往往不佳,所以除了攝護腺特異抗原(PSA)是美國FDA證實可以用於一般人口篩檢的腫瘤標記,其他腫瘤標記並不運用於大規模腫瘤篩檢上。


以卵巢癌為例,依其細胞來源可分為許多種類,常見如卵巢上皮癌、惡性生殖細胞瘤、性索--基質瘤等。

以中老年女性較常見的上皮癌為例,約有百分之八十的上皮癌會伴隨著CA125的上升,這顯示其對卵巢癌偵測有較高的敏感度,但是其他腫瘤如乳癌,子宮內膜癌,胃腸道腫瘤,肺癌等也會造成CA125的升高。

此外一些良性的疾病,如肝硬化、子宮內膜異位症、子宮肌瘤、骨盆腔發炎等,也會造成CA125的上升。

至於其他年輕婦女較容易發生的惡性生殖細胞瘤,其腫瘤標記的表現往往是AFP,β-HCG的上升。

所以CA125不適合用於卵巢癌的大規模篩檢與診斷。

在臨床運用上,CA-125往往搭配腹部超音波或陰道超音波來診斷卵巢腫瘤,藉以提高其診斷率。

此外CA125被建議用於卵巢癌高危險群婦女(曾有一等親罹患過卵巢癌或近親中攜帶有BRAC1或BRAC2基因者)的定期篩檢。

對於卵巢癌高危險群婦女,最好每六個月測定血清CA125,每年接受一次經陰道超音波檢查,可以早期診斷且提高其存活率。

CA125也被用來監測卵巢癌的療效及疾病的進展情形,藉由CA125的檢測,醫師可以提早三至十一個月發現卵巢癌的復發。


由於卵巢癌的盛行率約為百分之一‧四,雖然CA125在偵測卵巢癌上較其他腫瘤標記有較高的敏感度及特異性,但在無症狀之婦女的篩檢上,陽性預測值偏低。

故在經濟效益及避免造成恐慌的考量下,一般健康檢查並不會特別安排此項檢查。

但對於超音波下有發現異常卵巢腫瘤及卵巢癌高危險群婦女時,CA125不失為一項輔助診斷的利器。

 

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 拍攝於金門彼岸花 

 

CA 19-9(Carbohydrate antigen 19-9)簡介

 

   CA19-9的測定是以單株抗體測定血液或腸管、腸胃液等黏蛋白中癌症   醣蛋白CA19-9的濃度,正常人的濃度大約在33U/mL以下,但在腸胃道    癌症、如大腸直腸癌、胃癌、 膽管癌、尤其是胰臟癌病人,CA19-9對   於癌症的診斷,化學治療的監視與癌症手術後再發性的觀察都是很好的工具。

 

  另外CA19-9對於纖維囊腫與子宮腺癌也呈現有意義的上昇,但一般而   言,CA19-9檢查是做為輔助工具,而非做為篩檢或診斷的唯一工具。

 

CEA簡介

CEA (Carcinoembryonic antigen)是一類分子具多變性的醣蛋白,分子量約175- 200KD.主要的生理功用可能和細胞之間的辨識,調節免疫反應和直肛癌(colorectal carcinoma )的轉移有關.最初命名為CEA的原因是發現其在腸胃道癌和嬰兒的消化道.但是後來發現許多非惡性因素,諸如:肝病,發炎感染(尤其是腸胃道),外傷,心肌梗塞,腎功能失調,吸煙都可能引起血清CEA濃度的上升.正常人血清CEA濃度小於5 ng/ml.一般而言,血清CEA濃度超過正常值五倍時極可能是惡性疾病.

 

檢驗血清CEA濃度並不適用於癌症的篩檢,其最有價植在於預測癌症的預後,癌症狀態評估,追蹤癌症切除後治療效果.一般而言,血清中CEA濃度和CRC (colorectal carcinoma )的預後成正相關;在癌症切除數週後血清CEA濃度無法降至正常值顯示切除不完全;而手術治療血清CEA濃度上升顯示癌症再發.

以下~~台北榮總腫瘤科鍾立民醫師 

CEA(Carcinoembryonic antigon)上皮癌胚胎性抗原,是一種生類蛋白質,如果一定要將它和惡性腫瘤劃上等號是不合適的,因為它並不具有專一性,例如包括腸道、胰臟、肺臟、子宮卵巢、乳房、泌尿道等上皮性癌症,都有可能會造成CEA的不正常上升(正常值是<4.0ng/ml)。

  偶而在一些良性的疾病狀況下,CEA也會些微上昇,例如酒精性肝硬化、潰瘍性大腸炎、乳房良性囊腫、肺氣腫等情況下,仍有少數比例的患者其CEA值會上昇到10ng/ml。

用CEA來當篩檢的工具,如果偏高時,無從得知其原發病灶所在。

如果正常,則未必代表沒有癌症的存在。

倒是在已經證實有癌症的患者身上,用來當作治療的成效指標,或是研究當中的,用它來做生物治療法的標的物,仍有待進一步的突破。

 

AFP(α-Fetoprotein)甲型胎兒蛋白是一種α-1球蛋白,由胎兒的卵黃囊,腸胃道及肝臟分泌,但可經由腎臟排入尿液,羊水並通過胎盤進入母體血液中.在正常妊娠時,胎兒血清之AFP濃度於12-14週達到最高,而母體血清中之濃度於28-32週間達到最高值.如果羊水或母體血清中AFP超過正常範圍,需考¼

胎兒發育異常;諸如:神經管缺陷,先天性腎病變,腸道閉鎖,死胎,胎兒窘迫..... AFP雖是一項非特異指標,但對產前評估胎兒健康狀態甚具臨床價值,是幫助檢查胎兒異常的一項篩檢工具.

許多肝病皆可能伴隨AFP升高. 80-90%的肝細胞癌病人血清中AFP有升高現象, 故在肝病甚為流行的台灣,可利用AFP及超音波作為高危險群病人篩檢方式.此外,急慢性肝炎患者,其血中AFP常隨著肝細胞壞死後再生而升高,其高峰往往在轉氨基脢的高峰之後; 其升高程度間接地反應肝細胞壞死後的再生能力,因此常被用來作為病理變化及病程預後的參考.

 

SCC簡介

鱗狀細胞癌抗原(squamous cell carcinoma Antigen, SCC)是目前較具臨床應用價值的腫瘤標幟。尤其是在治療前血清SCC 值呈陽性的病人,其在術後追蹤檢查時,SCC 的幫忙更大。

鱗狀上皮癌在歐美的報告中約占了所有子宮頸癌的90%。台灣地區的報告在約2500例,子宮頸癌中占了94.9%所以當子宮頸鱗狀細胞發生病變時,血液中可測得SCC數值的上升。

腫瘤標幟較不具有特異性,其他有鱗狀上皮細胞的器官若有病變,這個SCC值也會上升,所以在一般體檢時建議可以檢驗,若是針對子宮頸癌的測定,抹片的準確率還是較高的。

參考資料 中華民國台灣醫學會

 

正常值

CA125 ~~ ( < 35.0 )

CA199 ~~ ( < 37.0 )

CEA ~~ ( 未抽煙< 3.0 ,抽煙 <5.0 )

AFP ~~  ( < 10.0 )

SCC ~~  ( < 1.50 )

 

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